USP批準的藥用WFI的最后處理方法
【濟南純水設備 http://m.czktpj.com】本章闡述生產(chǎn)USP批準的藥用WFI的最后處理方法。WFI是由USP專門規(guī)定的最純等級的散裝水，并指望用于生產(chǎn)非腸道、滴眼液和口服液，和用于非腸道級活性藥配料（API’S）。
建議的系統(tǒng)包括蒸餾或最后加工工序的RO，但是，還可包括超濾（UF）、去離子（DI）T/或離子交換（IX）裝置，以保證RO或蒸餾裝置操作。
本章闡述技術、操作、維修和驗證工藝方法的有關費用問題。另外，本章還包括USP記錄資料、調(diào)節(jié)問題和敘述裝置操作的子章節(jié)：
? 單效（SE）蒸餾
? 多效（ME）蒸餾
? 汽壓（VC）蒸餾
? 反滲透（RO）
進水預處理與建造材料、表面光潔度、儀表和控制器等經(jīng)濟因素一并闡述。本章附USP/WFI最后處理方案和有關屬性對照表。
6?2 US（美國）藥典問題
美國藥典（USP）允許WFI“采用蒸餾法或RO法純化”。本說明不意味著受管理的工藝步驟是唯一工藝步驟，但是，USP咨詢一章確實是指最后一道工藝步驟。
? 根據(jù)現(xiàn)行的歐洲規(guī)程，只可采用蒸餾法生產(chǎn)WFI
? 按照日本規(guī)程，允許采用蒸餾法、RO法或UF法生產(chǎn)WFI
目前，只有少許幾種規(guī)程規(guī)定設計和建造制藥用水的純化裝置。尚無現(xiàn)有規(guī)程規(guī)定建造材料、型號、儀器等級、表面光潔度或工作溫度。關于上述問題和其他問題通常遵循的多數(shù)實踐規(guī)程根據(jù)許多因素已被采用。
在美國政府出版物中，包括聯(lián)邦規(guī)程標準（CFR）和高純化水裝置檢查FDA指南，都有有關設計和建造WFI處理設備的一些規(guī)定。明顯規(guī)定有如下兩條：
“除了同心雙管型或雙管薄型外，熱交換器必須使用壓差和監(jiān)測壓差的儀器”。
“所有蒸餾釜和需要控制微生物的存液槽，都必須設置裝有不釋放纖維的能防止微生物污染的滅菌濾清器通氣孔?！?/span>
6?3 蒸餾
制藥蒸餾釜采用相變和霧沫分離化學和微生物純化水。水用本方法先霧化，然后產(chǎn)生蒸汽。蒸汽在留下溶解固體、非揮發(fā)物和高分子量雜質(zhì)從水中分離。不過，低分子量雜質(zhì)與水霧/液滴一并夾帶，而水霧/液滴是在蒸汽中產(chǎn)生的。分離器清除細霧和產(chǎn)生的雜質(zhì)，包括內(nèi)毒素。純化蒸汽凝結成WFI。然后用蒸餾裝置將內(nèi)毒素濃度最低降為3log10（99.99%）。內(nèi)毒素負載特別限制應與制藥廠一起審查。
可提供各種不同的設計，包括單效（SE）、多效（ME）和汽壓蒸餾釜。預計從SE蒸餾釜蒸餾的水質(zhì)量用上述兩裝置僅一次蒸餾的水，就能等于ME設計。EM和SE蒸餾用戶的利益是與公共設施有關的較低的運營成本。
在ME系統(tǒng)中，每個效應生產(chǎn)的純化蒸汽都可用來加熱水，從而在隨后效應中生成更多的蒸汽。由于本分離級為汽化/冷凝過程，僅第一效應需用外部能源的熱，然后用外部冷卻介質(zhì)將最后效應僅產(chǎn)生的純化蒸汽冷凝。
VC蒸餾釜能用不同的技術生產(chǎn)出相同的優(yōu)質(zhì)水。采用機械壓氣機傳給生成蒸汽的能量導致壓縮蒸汽增大壓力和溫度。壓力和溫度較高的蒸汽此時排出返回蒸發(fā)/冷凝器，以生成連續(xù)循環(huán)更多的蒸汽。
與設備有利害關系的方面是雜質(zhì)運送、蒸發(fā)器液阻、水不流動和泵以及壓縮機密封設計。說明利害關系的方法可用消霧器、高水位指示器、使用消毒泵和壓縮機、排水設備、排污控制裝置和導電率傳感器，將不合格水排出。
6?4 蒸餾用途和容量
美國目前使用的大部分USP WFI是采用蒸餾法生產(chǎn)的。WFI生產(chǎn)都使用ME和VC蒸餾釜。SE蒸餾釜用在只需小量WFI的地方。不過，在需要大量WFI的地方，運行經(jīng)濟規(guī)定使用ME或VC。
表6－1 表列了每種方法生產(chǎn)WFI的標準容量和溫度。
單效 多效 汽壓
容量范圍（GPH） 1～100 25～3000 100～6000
WFI溫度范圍/選擇℃ 80～100 37～100 環(huán)境溫度
6?5 工藝和系統(tǒng)說明
6?5?1 單效蒸餾（SE）
SE系統(tǒng)裝有單蒸發(fā)熱交換器、分離機構和冷凝器。
雖然電動裝置限于很小的生產(chǎn)速率（<30加侖/時），但仍可用電動或汽動型SE系統(tǒng)。
汽動裝置一般需用30～60psig車間蒸汽。汽動和電動型系統(tǒng)都需用冷卻液。水作冷卻液時，按照供給溫度4～16℃給和溫升67℃，其生產(chǎn)WFI速率約為8～10加侖。
SE系統(tǒng)一般以大氣壓和100℃運行，并裝有無ASME代碼容器。
WFI在大氣壓和80～100℃條件下輸送；因此，除非WFI水箱高度低于蒸餾釜，否則，需用蒸餾輸送泵。
6?5?2 多效蒸餾（ME）
ME系統(tǒng)裝有兩只或多只蒸發(fā)熱交換器、分離機構和分級蒸發(fā)/冷凝過程的冷凝器。標準系統(tǒng)有3－8個效應。每個效應包括一只蒸發(fā)器和一只分離器（見本指南附錄）。
ME系統(tǒng)一般需用車間80～120psig蒸汽，以及溫升60℃～70℃的供給溫度為4℃～16℃的冷卻液。所需蒸汽和冷卻液主要按WFI生產(chǎn)速率和效應數(shù)而變化。因為生產(chǎn)規(guī)定WFI量的效應數(shù)增加，所以，投資費隨著蒸汽和冷卻液消耗減少而增加。ME系統(tǒng)在壓力下工作，并且一般輸送80℃～100℃的WFI。
冷卻用水一般與供給的水相同，并且為了防銹無需作專門預處理。不過，必須采取防腐措施，諸如清除氯和氯胺。
有些裝置輸送大氣壓下的水，并且除非WFI貯水箱高度低于蒸餾釜，否則，需用輸送泵。若其他裝置可在5～10psig冷凝器壓力下工作，則確實具有較高壓力輸送的蒸餾輸送泵特性。
6?5?3 汽壓蒸餾（VC）
VC是臥式或立式結構布置的管組內(nèi)部或外部蒸發(fā)水的一種蒸餾方法。臥式裝置一般為設有再循環(huán)泵和噴咀的強迫循環(huán)式裝置，而立式裝置為自然循環(huán)式裝置。
系統(tǒng)的主要組件有蒸發(fā)器、壓氣機、熱交換器、除氣器、泵、電動機、閥、儀表和控制器。
VC法操作原理與機械制冷循環(huán)相同。
在VC蒸餾釜中，供水在管組的一側蒸發(fā)。生成的蒸汽依次通過分離空間、分離器進入壓氣機。
壓氣機產(chǎn)生的能量導致壓縮蒸汽增大壓力和溫度。此時，較高的能量蒸汽排出后流入蒸發(fā)器/冷凝器。蒸汽在這里冷凝，并放出潛熱后經(jīng)管壁輸入水中。水蒸發(fā)越多，生成的蒸汽越多，并且該過程重復進行。輸出的蒸餾液和排出的水流預熱進入的供水，這可節(jié)約能源。因為潛熱再循環(huán)，所以無需像SE或ME系統(tǒng)那樣單獨使用冷凝器。
6?5?4 一般蒸餾預處理要求
如果供水不作適當預處理，那么，所有蒸餾裝置都易遭銹蝕和腐蝕。VC和有些SE蒸餾釜超大氣壓時稍微作業(yè)，并且一般需要采用水軟化的方法去除鈣和鎂。ME蒸餾釜在大得多的壓力和溫度下作業(yè)，并且需用較高質(zhì)量的供水，以防銹蝕和腐蝕。多效蒸餾釜一般把離子交換床當作供水預處理使用VC或多效蒸餾釜也把RO當用供水預處理使用。所有蒸餾裝置都會生銹垢，因些，必須作日常目視檢查和適當時關機清洗蒸餾釜。上述兩種蒸餾釜都易遭氯腐蝕。若要避免損壞，必須去除氯?；钚蕴紴V器和硫酸氫鹽鈉注射是去除氯的有效的、普通的方法。
從微生物學觀點看，應把細菌和內(nèi)毒素控制到蒸餾釜不超荷的水平。
6?5?5 特殊預處理要求
6?5?5?1 單效蒸餾釜（SE）預處理
關于蒸餾釜預處理的一般資料，請參閱“ME蒸餾釜預處理”一段。
6?5?5?2 多效蒸餾釜（ME）預處理
ME的基本預處理必須提供TDS量很低的供水，最好提供低于10mg/L和低于1mg/L二氧化硅水。有些生產(chǎn)廠提供ME蒸餾釜用軟水作業(yè)。其化裝置允許用較高等級的、高達5mg/L的二氧化硅水。預處理還必須去除氯和氨（如有的話）那樣的有害揮發(fā)物。
預處理更詳細資料，請見第四和第五章。
6?5?5?3 汽壓蒸餾釜（VC）預處理
蒸餾預處理要求一般資料請見第6?5?4節(jié)。VC蒸餾釜基本預處理是水軟化、去除氯和其他有害揮發(fā)物，諸如氨（若有的話）。
6?5?5?4 經(jīng)濟性分析
a） 單效蒸餾釜的經(jīng)濟性分析：
市場上供給的SE系統(tǒng)設計簡單、結構類似，并且提供少數(shù)幾種主要的、與ME和VC系統(tǒng)進行的比較的選擇方案。結果，通過比較，可使用少數(shù)幾種影響成本的因素。SE系統(tǒng)運行成本主要與車間蒸汽和冷卻液有關。公共設施費消耗率在SE生產(chǎn)廠中是一致不變的。
b） 多效蒸餾釜的經(jīng)濟性分析：
雖然市場上供給的ME系統(tǒng)結構類似，并供給相同的基本組件，但節(jié)約成本的機會存在于選用建造材料、表面光潔度和儀器儀表的方面。ME系統(tǒng)運行成本主要與車間蒸汽和冷卻液有關。公共設施費消耗率在ME生產(chǎn)廠間是不同的。
c） 汽壓蒸餾釜的經(jīng)濟性分析：
降低投資費有很重要的機會。這主要與選擇建造材料、表面光潔度和建造VC蒸餾釜中使用的儀器有關。VC系統(tǒng)的運行成本主要與用電有關。
6?5?6 建議的建造材料
表6－2表列的建造材料是根據(jù)主要生產(chǎn)廠供給的設計。不過，也可按照技術用途使用其他材料。
單效 多效 汽壓
蒸發(fā)器殼體 SS/鍍錫銅 316LSS 304/LSS
管板材 SS/鍍錫銅 316LSS 304/LSS
管 SS 316/LSS；鈦 304SS
分離器 SS/鍍錫銅 316LSS 316SS
熱交換器 SS或使用時用鍍錫銅 316/LSS 316/LSS
除氣器 不用 不用 314LSS
導管 SS/鍍錫銅 316/LSS；消毒夾☆ 316/LSS；消毒夾☆
泵 使用時為SS 316/316LSS；消毒夾☆ 316/316LSS；消毒夾☆
壓氣機 不用 不用 316SS/鉻溴鐵合金
閥 SS 316SS 316SS
滑行架/框架 碳鋼 碳鋼 碳鋼
選件 其他管子材料可任選 全部用316/316L SS
有些生產(chǎn)廠在蒸餾導管上只可用消毒夾。
6?5?6?1 表面光潔度
為了改善耐腐蝕性能、不銹鋼蒸餾系統(tǒng)采用機械拋光（MP）、電（解）拋光（EP）和鈍化方法。這三種方法按照金屬化學差異對其他諸如鍍錫銅、鈦和鉻鎳鐵合金是不需要的、不用的。
MP和EP/鈍化方法分別影響不銹鋼表面和金相組織和化學成分。由于工作溫度比較高，所以控制微生物生長時不必考慮上述方法。最后拋光機械焊縫主張使用MP，而不銹鋼表面加工時，建議用EP/純化法，使耐腐蝕氧化鉻阻擋層形成最佳化。
必須考慮逐步機械拋光對蒸餾釜和其他設備投資費的影響，并且經(jīng)常占到ME或VC蒸餾釜成本25%～30%。MP法除了打平機械焊縫或不對準等等使用外，可從適用技術規(guī)范中去除，而不必擔心損害水的質(zhì)量。
6?5?6?2 儀表和控制器
關于WFI的用途，儀表的水平應足以監(jiān)測認為是關鍵的參數(shù)，因為被測的參數(shù)涉及確保液壓/熱動功能是否正確和是否生產(chǎn)適用質(zhì)量的WFI。測量關鍵操作參數(shù)的儀表應用國家標準技術協(xié)會（NLST）跟蹤儀校準。
6?5?6?3 優(yōu)點和缺點
表6－3 方法和蒸汽對比
名稱 單效 多效 汽壓
蒸發(fā)器 有 有 有
冷凝器 有 有 無
進/排熱交換器 無/任選 有 有
壓氣機 無 無 有
ASME標準 一般無 有 無
蒸餾泵 一般無 任選 有
排放泵 無 無 有
進給增壓泵 無 有 無
補充熱 蒸汽或電 蒸汽 環(huán)境WFI：蒸汽或電
熱WFI：蒸汽
蒸汽壓力 低 高 低
冷卻水 有 有 無
車間蒸汽壓（psig） 30～60 100～120 30～40
進水壓力（psig） 30～50 75～90 30～50
冷凝器冷卻水壓力（psig） 30～50 30～50 不需要
可用于生成清潔的蒸汽 有（一般不實際應用） 有 無
6?6 反滲透（RO）
RO用半滲透膜和較高壓差迫使水流過膜，以實現(xiàn)USP WFI使用時減少化學、微生物和內(nèi)毒素。把進水轉成滲透和排出兩支水。滲透水滲入膜，并產(chǎn)生寒冷，這樣，就沒有溫度保護其他蒸餾法提供的微生物生長。排出支水，其排出量小于滲透水，并且包含進水的全部污物。
6?6?1 用途
RO系統(tǒng)用作蒸餾法的USP WFI預處理，或用作USP純化水系統(tǒng)的最后處理。RO也是生產(chǎn)WFI的一種合格方法，并且可供蒸餾提供一種低成本和低運行成本方法。
現(xiàn)在可用預處理和最后處理80℃熱水消毒的膜，這樣就無須化學消毒，并簡化驗證過程。不過，膜仍舊需要定期作化學清洗。
目前，正在開發(fā)80℃條件下連續(xù)作業(yè)的膜。因為系統(tǒng)在80℃條件作業(yè)幾乎可消滅生物問題，所以，開發(fā)的產(chǎn)品當作生產(chǎn)USP WFI的措施，這對使用RO可產(chǎn)生重大影響。如果膜或密封失靈，則將導致滲透污物。上述問題可采用下列措施控制：
供水預處理
正確選用膜的材質(zhì)
采用最新技術設計膜
完全挑戰(zhàn)
定期消毒
監(jiān)測微生物含量、導電率、總有機碳和不同壓力。
6?6?2 說明
水純化生產(chǎn)的半滲透RO膜，其特性為螺旋纏繞、空心纖維結構。RO膜對有些物質(zhì)，例如：水和溶解氣體是可滲透的，而對其他物質(zhì)，諸如鹽、高分子量有機物、酸、堿、膠粒、細菌的內(nèi)毒素等等是不滲透的。膜可用四種基本材料，即：乙酸纖維、聚酰胺、復合薄膜和聚砜。（聚酰胺膜性質(zhì)與復合薄膜膜完全相同）三種膜各有其優(yōu)點和缺點（詳見第五章）。
若使用WFI，必須去除細菌和內(nèi)毒素，這可在環(huán)境溫度下進行。這與其他升溫法（蒸餾）對比，可大大降低公共設施費。在環(huán)境溫度下作業(yè)，配水導管無需絕熱，且無需用不銹鋼制作。
關于WFI使用，采用多路產(chǎn)品分級或其他組合設計，有機會增強控制單路裝置。單路設計結構在改善水的質(zhì)量和質(zhì)量保證時，還改善了可靠性和效率。
6?6?3 預處理要求
作為最后一道處理工序，為了改善操作性和質(zhì)量屬性，RO可以采用離子交換、去離子、RO和/超濾法進行預處理。
預處理要求一般包括粗粒過濾、防水銹和氯去除。二氧化碳和氨氣不用RO方法去除，可采用去氣、添加堿、離子交換或電去電子法去除，然后再實施最后一道RO工序（詳情見第五章）。
由于非腸道和其他關鍵應用需要嚴格控制微生物和內(nèi)毒素，所以在RO前的預處理應包括控制和監(jiān)測微生物的另外條款。
在整個預處理過程中，應保持氯氣或氯胺消毒。設計或包含再循環(huán)系統(tǒng)，應包括序列式微生物控制裝置，諸如UV滅菌器，這應避免調(diào)壓箱或死支管流出的滯流水。
為了保持和完成預處理系統(tǒng)微生物控制（詳見第四章），應作出計劃，在正常、正確消毒和清洗所有裝置后，必須去除消毒劑（氯或氯胺等）。
6?6?4 經(jīng)濟性分析
可抓住機會降低投資費用，這主要指選用建造材料，表面光潔度和建造RO裝置使用的儀器，而不損害水的質(zhì)量。RO系統(tǒng)的運行費用主要與膜更換、蒸濃水排放、電、清洗和消毒化學劑、濾清器更換和預處理費有關。
6?6?5 建造材料
RO系統(tǒng)的建造材料選擇著眼于：
按照高工作壓力考慮結構的完整性
按照膜前、后部分壓力低考慮結構的完整性
化學制劑與接觸液和其成分的可溶性
需要控制微生物生長
若RO系統(tǒng)的工作溫度低，則允許使用非金屬建造材料。根據(jù)專業(yè)生產(chǎn)廠和RO在處理鏈中的位置，RO系統(tǒng)的消毒導管和閥一般是任選件。
關于最后純化工序，系統(tǒng)供水和濃廢水導管使用精軋304不銹鋼，同時保持316L不銹鋼或PVDF和僅保持成品水導管的消毒裝置，其成本非常有效。
6?6?6 表面光潔度
非金屬系統(tǒng)不采用MP和EP方法。
6?6?7 儀表和控制裝置
RO控制系統(tǒng)通常使用地產(chǎn)控制裝置和測量儀表，一般不需要可編程序邏輯控制器（PLC）當作標準件。儀表型號和等級在生產(chǎn)廠中間是相同的。儀表等級應足以監(jiān)測認為是臨界參數(shù)，因為涉及保證正確的液壓功能性和穩(wěn)定生產(chǎn)優(yōu)質(zhì)WFI。臨界操作參數(shù)儀表應使用NIST跟蹤儀（詳情見第九章）進行校準。
RO系統(tǒng)標準監(jiān)測的操作參數(shù)是供水PH、供水導電率和成品水質(zhì)量（TOC和導電率）。這三個參數(shù)應用校準的NIST跟蹤儀進行測量。記錄數(shù)據(jù)可用模擬儀表和紙/非紙記錄裝置手工或電子完成。
6?6?8 優(yōu)點和缺點
在大多數(shù)情況下，多路裝置能按照USP WFI最低要求生產(chǎn)優(yōu)質(zhì)水。在不能確保供水質(zhì)量的情況下，可能需要采用幾種去電離法作預處理（例如：另外的RO、UF離子交換或電去電離）。這允許純化最后點保留RO和系統(tǒng)生成USP WFI規(guī)范的符合要求的質(zhì)量可靠的水。
生產(chǎn)WFI最后處理工序使用的RO裝置設計和操作有關的優(yōu)點如下：
1） 為生產(chǎn)USP WFI而設計的RO裝置，視成本和預處理的復雜性，可實現(xiàn)大大降低投資費用（與蒸餾法對比），而保持USP WFI質(zhì)量合格。
2） RO裝置（泵用電）的公共設施要求大大低于蒸餾裝置，從而導致運行成本低，這是系統(tǒng)延長壽命非常重要的一個因素。
生產(chǎn)WFI最后處理工序使用的RO裝置設計和操作有關的缺點如下：
1） 膜污垢和完整性
細菌生長
密封泄漏或旁通
密封因化學腐蝕等等而失靈或損壞
膜安裝時損壞
膜由于化學或高溫腐蝕而損壞
2） 膜材質(zhì)對細菌和消毒劑的敏感性
3） 固有消毒限制
可以要求定期化學或熱水消毒
可以要求定期化學清洗
4） 預處理成本可能高
RO裝置提供一種穩(wěn)定生產(chǎn)符合USP WFI技術要求環(huán)境水的方法。這不僅降低公共設施要求，而且可減少安裝費用，因為環(huán)境水存儲和分配可以不要求絕熱。
6?7 USP注射用水系統(tǒng)比較
表6-4 WFI系統(tǒng)比較
RO 蒸餾
系統(tǒng)操作（1、2） 2路RO SE ME VC
投資費 M M H H
化學劑消耗 L 無 無 無
能耗 M H H H
水耗 M（3） H M M
委外服務費 L L L L
工作維修 L L L L
額定值：H=低 M=中 L=高
注：
1） 所有測量儀表在特殊范疇內(nèi)互相有關
2） 假設最佳設計和工作條件
3） 總水耗取決選用的預處理
4） 若供水TOC高（>3PPM），RO可不符合USP TOC含量。純水設備，濟南水處理設備，濟南去離子水設備。 濟南純水設備，醫(yī)用GMP純化水設備。
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